Összeomlás és a pápaság felemelkedése
Róma népessége a Kr. u. 1-2. századi, mintegy egymillió fős csúcspontról a Kr. u. 400 körüli 750-800 ezerre, majd 500-ra 80-100 ezerre csökkent.
Ekkor nőtt meg a pápaság világi szerepe. Nagy Szent Gergely pápa (590–604), mivel a Bizánci Birodalomtól nem kapott érdemi támogatást a longobárd fenyegetéssel szemben, önállóan tárgyalt békét — ez a pápai világi hatalom egyik legkorábbi, kézzelfogható lépése volt. A döntő fordulat 756-ban következett be: II. István pápa Kis Pippin frank királyhoz fordult segítségért, aki legyőzte a longobárdokat, és a megszerzett területeket a pápának adományozta — ez az úgynevezett Pippin-adomány teremtette meg a Pápai Állam jogi alapját (bár a formális, írásos "adományozólevél" hitelességét a történészek vitatják, a korabeli, gyakorlati bizonyíték — a városok kulcsainak 756-os, a Szent Péter-bazilika oltárára helyezése — valós). Nagy Károlyt 800. december 25-én III. Leó pápa koronázta "a rómaiak császárává" a Szent Péter-bazilikában — ettől kezdve Róma egyszerre volt a világi (császári) és az egyházi (pápai) hatalom színtere, ami a középkor egyik állandó feszültségforrása lett.
Zarándokváros, viszály és az avignoni fogság
A középkori Róma négy nagy bazilikája (Szent Péter, Szent Pál a falakon kívül, Lateráni Szent János, Santa Maria Maggiore) köré épült zarándokhagyomány csúcspontja az 1300-as első szentévi jubileum volt, amelyet VIII. Bonifác pápa hirdetett ki — a zarándokok számára vonatkozó becslések (kétszáztól kétmillióig) erősen eltérnek, megbízhatóan csak azt állíthatjuk, hogy kiugróan magas volt a korszakhoz képest.
A 10. századi "pornokrácia" (saeculum obscurum) korszakában a Tusculumi família (Theophülaktosz, Theodóra és lányuk, Marozia) befolyásolta a pápaválasztásokat — bár a legdrámaibb részletek forrása, Liutprand cremonai püspök krónikája, politikailag elfogult, ezért a modern történészek fenntartással kezelik. A 12-14. században a Colonna és Orsini nemesi családok évszázados rivalizálása, illetve rövid életű népi felkelések (az 1143-as "Római Kommün", majd Cola di Rienzo 1347-es, mindössze hét hónapig tartó tribunusi uralma) jellemezték a politikailag instabil várost.
1309-ben a pápaság — V. Kelemen pápa és IV. Fülöp francia király konfliktusa, valamint Róma krónikus belső instabilitása miatt — Avignonba költözött, ahol hét egymást követő pápa 68 éven át kormányozta az egyházat. Ez alatt Róma tovább zsugorodott: a 14. századi lakosság-becslések (amelyek jelentősen ellentmondanak egy másik, jóval magasabb számokat közlő forráscsoportnak) 20-35 ezer fő körüli, elnéptelenedett várost festenek le, amelyet 1348-ban a fekete halál is sújtott. XI. Gergely pápa 1377. január 17-én tért vissza ünnepélyesen Rómába, lezárva az avignoni korszakot.
